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高度近視（SE≤-6.00D）是當今引起不可逆盲和視力低下的主要眼病，超高度近視(SE≤-10.00D)作為高度近視極端表型，與許多致盲性眼部并發(fā)癥的風險增加有關，如近視性黃斑病變、青光眼和視網(wǎng)膜脫落等，這可能導致嚴重的視力損傷或失明。許多研究表明，超高度近視主要與遺傳因素有關，因此大規(guī)模的群體遺傳數(shù)據(jù)對于揭示超高度近視的遺傳病因和發(fā)病機制至關重要。

2024年8月7日，溫州醫(yī)科大學瞿佳、蘇建忠共同通訊在Nature Communications(中科院1區(qū)，影響因子14.7)在線發(fā)表題為“Exome-wide association study identifies KDELR3 mutations in extreme myopia”的研究論文，該研究分析了449名超高度近視個體和9606名對照個體的外顯子組測序數(shù)據(jù)，解析了超高度近視中潛在致病變異的詳細特征以及遺傳致病機制。

研究首先進行了臨床解釋，發(fā)現(xiàn) 75個已知的近視相關基因中的潛在致病性變異對超高度近視的貢獻只占9.13% ，說明已知的變異只能解釋有限的疾病風險。為尋找新致病基因，研究人員對罕見變異（URV）進行了基于生物學通路和基因的負荷測試，發(fā)現(xiàn)大量罕見有害變異(PTVs)存在于超高度近視病例中，并主要集中于參與蛋白質分泌途徑的生物學通路中。

EM患者PTVs的外顯子組、基因集和單細胞多基因負荷檢測（圖源自Nature Communications）

為了深入了解超高度近視的病理機制和相關細胞類型，該研究開發(fā)了單細胞多基因負荷評分方法(scPBS)，結合人群罕見變異和scRNA-seq數(shù)據(jù)來識別與疾病相關的細胞類型。scPBS通過計算基于罕見變異的性狀相關評分(rvTRS)，確定PI16+/SFRP4+成纖維細胞是與超高度近視最相關的細胞類型。

人類和斑馬魚kdelr3缺陷的表征（圖源自Nature Communications）

基因水平罕見變異關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)KDELR3與超高度近視顯著相關。對來自人脈絡膜和鞏膜單細胞數(shù)據(jù)進行的細胞類型特異性分析一致表明，KDELR3主要在眼部成纖維細胞中表達。在斑馬魚模型中，kdelr3基因的下調導致眼軸長度伸長和晶狀體直徑增加。該研究提供了對人類超高度近視遺傳學的深入了解，并揭示了KDELR3在超高度近視發(fā)病機制中的作用。